research

■研究概要

1. ヒト培養細胞を用いたゲノム安定性維持機構の解析
2. 疾患モデルヒト遺伝子ノックアウト細胞の作製と解析
3. 放射線や抗がん剤によるゲノムDNA損傷とその修復機構の解析
4. 高効率ヒト遺伝子ターゲティング技術の開発

　ゲノムDNAは、電離放射線や活性酸素、種々の抗がん剤、DNA複製エラーなど、さまざまな内的・外的要因によって絶えず損傷を受けています。こうしたDNAの傷は遺伝子発現や遺伝情報の維持・伝達に障害を与えてしまいます。このため、DNAの傷を迅速かつ正確に修復することが細胞の増殖・生存にとっても重要です。そのため、私たちの細胞は、ゲノムDNAを安定に維持するため、傷の生じる時期や種類に応じたさまざまなDNA修復経路を進化させてきました。
　これまでの研究から、DNA修復に関与する遺伝子が数多く同定され、修復遺伝子の欠損や異常が重篤な遺伝病やがんの原因となっていることもわかってきました。しかしながら、個々の遺伝子の機能や各々のDNA修復経路の詳細な分子機構については依然として多くの謎が残されています。
　私たちの研究室では、ヒト細胞のゲノムDNAがどのような仕組みで安定に維持されているかを明らかにすることを一つの目標として、遺伝学的・細胞分子生物学的アプローチを中心に研究を進めています。具体的には、私たちが最近独自に開発したヒト遺伝子ノックアウトシステムを利用して、DNA鎖切断修復に関わるヒト遺伝子をジーンターゲティング法によって破壊し、得られたノックアウト変異細胞（この中にはヒト疾患モデル細胞も含まれています）について詳細な表現型解析を行っています。こうした研究によって、個々の修復遺伝子の細胞内での機能のみならず修復遺伝子間の遺伝学的な相互作用を明らかにしていくことができます。
　現在の放射線療法や化学療法といったがん治療は、致命的なDNA損傷を人為的に誘発することによってがん細胞を死滅させることを狙いとしています。しかしながら、こういった治療法は耐性等の問題から充分な効果が得られない一方、正常な細胞をも傷つけてしまいます。私たちの研究で得られたヒト細胞変異株は、抗がん剤などの医薬品の評価に有効活用することができます。つまり、放射線や抗がん剤によって生じたDNAの傷に対して各修復経路がどのように協調して修復を行っているかを明らかにすることができます。こうしてDNA鎖切断修復機構の全体像を捉えることができれば、より効果的で副作用の小さながん治療法を開発することが可能になるでしょう。
　私たちは、DNA修復・組換えの研究を通じて、ジーンターゲティングの効率を上昇させるためのメカニズムも考察しています。相同組換えによるジーンターゲティングや非相同組換えによるランダムインテグレーションのメカニズムを解明できれば、任意のヒト細胞において効率良く遺伝子をノックアウトすることが可能になります。また、安全な遺伝子治療技術への応用も期待できます。

■2019年度の主な研究プロジェクト

1. 「生体環境からみたゲノム組換え修復に関する包括的理解」　文科省科研費基盤研究(A)
2. 「ベクターDNAの非特異的組込みを抑制する手法の開発」　文科省科研費挑戦的萌芽研究
3. 「相同組換え機構に異常のあるがんに対する新規抗がん剤の探索」　AMED創薬支援推進事業
4. 「DNAポリメラーゼθによるゲノム恒常性維持制御」　高松宮妃癌研究助成基金
5. 「DNAを切らない安全な高効率ゲノム編集技術の開発」　キヤノン財団研究助成金
6. 「DNAポリメラーゼθの機能解明と制御」　横浜市立大学第4期戦略的研究推進事業

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